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我国学者首次发现可利用小分子化合物TT012，使在恶性黑色素瘤发生、转移中发挥关键作用的小眼畸形相关转录因子（MITF）成为治疗的新靶点，这是恶性黑色素瘤精准靶向治疗的新突破。相关成果论文日前发表在国际期刊《细胞研究》上。

  该研究由复旦大学附属肿瘤医院骨与软组织外科副主任、恶性黑色素瘤中心主任陈勇教授带领的临床科研团队，联合中国科学院上海有机化学研究所王婧研究员、俞飚院士团队共同完成。

  陈勇介绍，恶性黑色素瘤常常以“恶变的痣”为人所知，由于其恶性程度高，是最难以治疗的恶性肿瘤之一。该肿瘤起源于黑色素细胞，外科手术是患者早期获得根治的主要手段，但晚期患者常常因缺少有效治疗药物导致生存状态不佳。即便使用更为精准的靶向治疗方案，也有90%的靶向治疗患者会在治疗5～7个月后出现耐药性。解决这一困境的关键在于要寻找到高效的恶性黑色素瘤治疗靶点，进而结合免疫、靶向方案提高治疗响应率，降低复发率。

  研究显示，MITF是导致恶性黑色素瘤发生、转移最为重要的直系致癌基因，被认为是治疗恶性黑色素瘤最有可能突破的靶点之一。在肿瘤治疗中，靶向治疗方案必须先寻找到可以精准定位的“靶子”。MITF虽然是极为理想的“靶子”，然而，由于缺少配体结合“口袋”,长期以来被认为是“不可靶向的”。

  为解决“不可靶向”这一重大问题，科研团队首先在基因层面展开了研究。结果证实，MITF的功能发挥依赖于其二聚体“亮氨酸拉链”的形成。研究团队发现该二聚体具有独特的动态不稳定性且对内外干扰非常敏感，于是提出了由“小分子化合物”破坏MITF二聚体形成从而特异性地抑制转录因子的靶向机制。

  基于上述机制，科研团队进一步发现了小分子化合物TT012可以在生化和细胞水平高效破坏MITF的二聚体形成。此外，该小分子化合物还能在全基因组水平特异抑制该转录因子的转录活性。随后，团队通过多种动物模型进行验证，该小分子化合物对MITF高表达的恶性黑色素瘤表现出良好肿瘤抑制活性。

  陈勇表示，这意味着小分子化合物TT012有望成为恶性黑色素瘤的潜在靶向新药，团队将开展更多研究和临床试验，以证实该小分子抑制剂在恶性黑色素瘤的精准治疗价值。目前，小分子化合物TT012已获美国专利授权。