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本报记者 吴倩

  青光眼是全球第一位不可逆致盲性眼病，因具有高度隐匿性，被称为“视力小偷”，众多患者处于“就医即晚期”的困境中。如何防治青光眼，是全球面临的难题。

  为了摸清“视力小偷”的套路，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院孙兴怀团队已与其交手了10余年。他们不断自我追问，破解了众多青光眼诊治难题，凝结成了青光眼防治融合体系的创建和精准干预项目成果，该成果日前获得了2022年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

不断追问，让疾病发现得再早一些

  该项目主要完成人、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院青光眼及视神经疾病学科主任医师陈君毅介绍，人的眼部都内置有一个水循环系统，眼球中的天然液体——房水不断地产生和排出，形成一种天然的平衡，也使得眼压保持在正常范围。多数青光眼患者的眼部水循环系统出现异常，房水逐渐在眼内堆积，导致压力升高，不断升高的眼压会促使视网膜神经纤维死亡，进而造成视力受损。

  大部分青光眼呈现慢性病程，绝大部分患者在发病早期并没有明确的临床症状。“超过一半的青光眼患者在就诊时，病情已至中晚期。”陈君毅遗憾地说。

  “眼压升高、视野缺损、眼底结构损伤是青光眼的3个诊断依据，但这些信号都不够灵敏。”陈君毅解释，以视野缺损为例，一般而言，神经节细胞在出现45%～50%丢失时，才能在临床上检测出视野缺损。也就是说，当患者已经表现出明显的视觉损伤时，其视神经可能已经损伤一半以上。

  如何在发生不可逆损伤之前就将高危人群识别出来？一种新技术为孙兴怀团队带来了灵感。2013年，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院在国内率先引入眼底相干光层析血管成像术（OCTA），这是一种无侵入性的新型眼底影像检查技术，在几秒内就可以高分辨率识别视网膜不同层面的血流运动信息。

  光学相干断层扫描检查主要用于判断眼底结构变化，视野检查是对视觉功能异常的识别，是否存在一种在结构、形态之外的指标，能够更早地反映眼睛的异常状态？

  研究团队瞄准了视网膜微循环障碍这一突破口，视网膜微循环障碍被认为是青光眼性视神经病变的重要发病机制，但一直缺乏临床证据支持。“受OCTA技术的启发，我们打开了思路，在国际上率先发现原发性闭角型青光眼患者的视盘旁视网膜微循环受损早于神经组织形态和视觉功能变化至少6个月。”陈君毅说，这意味着青光眼有了更早期的诊断指标。而这项成绩，也被国际同行视为青光眼视网膜血流动力学研究的标志性成果。

  能不能发现得再早一些？该团队不停地自我追问。原发性青光眼的家族聚集性、遗传性特征显著，研究人员认为，从遗传学角度寻找青光眼易感基因是一条早期筛选高危人群的可行之路。

  研究人员利用全基因组技术，对亚洲华人原发性开角型青光眼进行关联分析，在国际上率先发现亚洲华人原发性开角型青光眼与ABCA1基因显著关联。此外，在中国汉族人群中验证了多个易感基因与原发性闭角型青光眼关联，发现易感基因与视神经损害无关。“也就是说，视神经损害并不是原发性闭角型青光眼诊断的必要条件，这个发现佐证了我们所提出的不同于西方的诊断标准。”陈君毅说。

精准出击，将青光眼总控制率提高30%

  眼压升高是青光眼特征性病理指标之一，长期以来，降低眼压被视为所有类型青光眼最根本的治疗方式。但在临床治疗中，尽管一些患者的眼压被控制得很好，其视神经病变依然在不断进展。孙兴怀团队遇到过不少棘手的病例，现有方案下治疗效果不佳。他们开始思考，在降低眼压之外，还能做些什么？

  是不是可以像监测血压一样来监测眼压？此前，常规做法是在白天门诊时段进行1～2次眼压值监测，然而，眼压与血压类似，每分每秒都在变化，而且有着个性化的波动特征。孙兴怀团队意识到，不应该只关注患者就诊时的眼压，要使患者眼压在全天都能达到相对平稳的状态。

  一项针对患者24小时眼压监测的大样本研究就此展开。原发性青光眼患者中75%的眼压峰时出现于易被忽略的下半夜，且合并较大的眼压波动。这一结果的发现，让研究团队看到了光亮。

  “我们对病情复杂的患者开展24小时内眼压监测，获取全天波动曲线，并以此为依据，精准地调整患者的用药时间，选择相应的用药次数，力求让药效最高峰正好作用在患者眼压最高峰。”陈君毅说，以该研究成果为依据，团队探索形成了基于眼压波动曲线、病理结构特征和降眼压药物特点的青光眼精准治疗策略，并将其作为适宜技术在上海市立项推广。目前，全国已有百余家医院采纳应用该技术，使青光眼疾病控制率提高了20%。

  视神经保护是控制眼压之外，青光眼治疗的另一关键环节。然而，由于临床上缺乏神经保护药物，一直停留在空有想法、无计可施的阶段。

  视网膜神经节细胞变性是青光眼性视神经病变的常见病因，是不可逆失明和视力损害的主要原因。“如果搞清楚眼压控制正常后神经节细胞仍在持续性进行性死亡的原因，或许可以从中找到破题的方法。”陈君毅介绍，团队通过研究，首次揭示了青光眼高眼压引发的线粒体DNA损伤对于神经节细胞的影响，并以此为依据研发了新的靶向视神经保护药物Drp1抑制剂、槲皮素和积雪草酸。这3种药物分别从靶向线粒体分裂融合、生物合成和呼吸链活性3个方面，挽救了青光眼动物模型神经节细胞的数量和功能，使视功能改善率提高39%。

  “与‘视力小偷’交手是一个漫长的过程。”陈君毅坦言，沿着这根藤蔓，团队对每个枝节进行深入研究，每一个小的发现都让他们兴奋不已。经过10余年摸索，该团队在青光眼临床高危人群筛查、早期诊断、个体化治疗等方面取得了一系列具有国际影响力的原创性成果，并创建了青光眼防治融合新体系及精准干预模式。

  如今，该整体研究成果已经在全国百余家医院落地生根，使青光眼早期筛查诊断率提高30%以上，患者治疗随访依从性提高35%，青光眼总控制率提高30%。研究团队相信，只要一步步向前，在不久的将来，会帮助青光眼患者走出黑暗，迎来曙光。