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□ 本报记者 王潇雨

  80%的罕见病患者存在基因突变的问题。如今，基因检测技术突飞猛进，从高通量测序到全基因组测序，检测数据越来越详尽，如何通过基因检测为罕见病诊疗提供更多线索？近日，中国罕见病联盟、北京罕见病诊疗与保障学会等联合在京举办论坛，业内人士就医学基因组相关话题进行了探讨、交流。

  惊心动魄的案例

  “新生儿重症监护病房里的工作是与时间赛跑的战斗，全基因组测序技术如果能够快速明确遗传病因，将极大满足新生儿危重症救治需求，这需要大量数据分析和强有力的支撑平台。”复旦大学附属儿科医院副院长、国家儿童医学中心周文浩教授介绍了一个惊心动魄的救治案例。

  不久前，一名出生5小时的男孩被收入复旦大学附属儿科医院新生儿重症监护病房。孩子早产，出现全身水肿、心功能不全、呼吸窘迫综合征、低血糖、动脉导管未闭、房间隔缺损、心律失常等一系列问题。医护团队全力救治，但是4天时间过去，男孩的临床症状持续加重。

  孩子的病因会不会与遗传相关？为了尽早揭开谜底，在获得患儿家长知情同意后，医护团队在孩子入院后的第4天14时，启动极速全基因组测序流程，第5天13时30分完成测序。结果显示，孩子的HRAS基因存在1个新发杂合致病变异，确诊为Costello综合征。

  Costello综合征是一种罕见的多系统受累疾病，胎儿期表现为羊水过多、易早产，患儿出生后存在低血糖、喂养困难、营养不良、心脏畸形、特殊面容等症状。找到了病因，医护团队对应救治，孩子顺利获救。

  “患危重症遗传疾病的新生儿往往疾病表现不典型，但是进展迅速、后果严重。过去基因检测需要3～5天，现在可以缩短到24小时之内，同时分子诊断结果更准确，变异基因筛选比例达到99.97%以上，可第一时间为临床决策提供参考。”周文浩介绍，目前，24小时内全基因组测序在产前阶段也可以运用，通过超声、酶学、蛋白质组学、多组学融合，提供及时、精准的产前诊断，能够给母体和胎儿的临床治疗和干预提供宝贵的窗口期，极大提升治疗的成功率。

  周文浩表示，高效开展全基因组测序的前提是，临床医生对患者情况有清晰的判断，同时要有高效的信息分析系统，以便样本送到实验室后能快速得到高标准的数据。

  不断提高诊断率

  罕见病病种繁多，病例数据来自真实世界复杂多样的临床场景，信息采集周期长，数据标准化规范化难度很大。从2018年起，北京协和医院牵头建设中国国家罕见病注册系统。目前该系统已覆盖28个省（区、市），涉及超过166种罕见病，登记病例6万余例，建立超过200个临床研究队列。

  北京协和医院骨科副主任医师吴南长期研究脊柱侧弯。对于这种疾病来说，遗传学分析非常重要，有助于找到致病的突变基因，为治疗提供重要线索。

  “十几年前，在中国工程院院士邱贵兴、北京协和医院骨科主任仉建国教授的带领下，建立了国际多中心协作组，临床医生、基础研究者、信息学和生物学等领域的专家，共同开展脊柱畸形相关遗传学分析，希望不断提高这种疾病的诊断率。”吴南介绍，“这几年，我们依托注册系统，构建起多模态数据库的人工智能辅助遗传分析及应用体系，已经管理了数万例病例。”

  吴南点击鼠标，打开一名10岁脊柱侧凸男孩的信息，数据库里有病案管理、样本管理、生物信息管理、数据统计等模块。吴南在“疾病表型”的搜索栏里输入“语言发育障碍”等完整表型信息，数据系统自动出现可能与疾病相关的阳性基因的排序。

  “排名前20位的基因是致病概率最大的。数据库会根据国际最新的研究信息进行实时更新，所以这些阳性基因的排序会不断优化，帮助医生提高解读效率。”吴南介绍，要实现这些功能，一个关键环节是临床资料留取要标准化、全面，如要有患者的大体照、术中照片、临床数据、基因组学信息、蛋白质组学信息、干预之后的效果等。只有如此，临床信息才能被信息系统准确识别、存储。

  近几年，吴南团队在脊柱畸形和基因突变之间找到了不少联系。2015年，该团队研究发现了基因TBX6，8.6%～10.6%的脊柱畸形与它相关；2019年，在小鼠实验的基础上，进一步开展多中心研究，回顾中国、日本、高加索和西班牙等地的患者数据，发现携带TBX6基因突变患者的病变都会出现在脊柱下端。2020年，该团队深入分析一位患者的情况，发现当这个基因突变劣性越强，脊柱畸形的程度越深。随后，该团队与复旦大学张峰教授团队合作开展研究，发现这个基因低表达会导致脊柱下端病变，高表达则会导致颈椎问题。

  “我们现在可以明确，10岁以前发病的患儿，20%可以通过基因测序来进行诊断，可以改变疾病临床管理的流程。”吴南说。

  助力早诊早治

  如何从基因检测中更精准地找到更多线索，筛选出更多可能致病的阳性基因，是各方关心的问题。患者希望能有更明确的检测目标，从而减少检测的基因数量，减少花销；临床医生期待基因数据的解读和判断更高效，从而给临床工作提供更多思路。

  有业内人士表示，近几年，测序技术效率大幅提高，成本也在明显降低，但测序后的数据处理、存储和管理的成本越来越高，精确检测是重要研发趋势。

  上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院副院长王剑认为，提高全基因组测序的阳性率，实现对变异类型精准分类，需要不断积累数据，提高硬件设备运算能力。“医生要熟悉遗传病临床表型，熟悉各类基因与其致病机理，与数据信息等专业人员合作，提高数据解读的准确性。特别是，要进一步明确基因与疾病的关系是因果关系，还是只是相关联。”王剑强调。

  在此次论坛上，加拿大多伦多儿童医院的克里斯汀·马歇尔博士表示，与常规检测相比，全基因组测序具有更高的诊断率，希望各国加强合作，共同应对罕见病领域面临的挑战。

  中国罕见病联盟执行理事长李林康表示，为完善医学基因组学行业规范、推动学科发展，中国罕见病联盟联合中华医学会罕见病分会，为基因组学领域国内外学者搭建了交流平台。

  “全基因组测序技术的发展，能够充分助力罕见疑难疾病的诊断，但目前行业仍缺乏统一的标准和可供参考的专业指南，机构进行基因检测、出具报告的规范性和互通性有待提高。”北京协和医院院长张抒扬表示，希望在中国罕见病联盟、北京协和医院等机构的推动下，加强国内外的交流、研讨，推动行业标准和规范的建立，推动医学基因组学技术助力罕见病的早诊早治。